浅析新版《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》
9月27日，国家药监局发布新版《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（以下简称指导原则）。新版指导原则不仅对体外诊断试剂（IVD）临床试验的基本原则等内容进行了明确，还对IVD临床试验质量管理提出要求。随着新修订《医疗器械监督管理条例》的落地执行，IVD临床试验改革进入深入实施阶段。
积极响应行业发展需求
历版指导原则均坚持了内容完整全面的特点，即将IVD临床试验相关的伦理要求、临床试验设计要求、机构要求、结果报告要求等内容用一个指导原则全面概括，形成开展体外诊断产品临床试验的重要依据。
新版指导原则仍然延续了这一特点，但在内容上与此前版本相比变化较大。变化主要出于两方面的考虑：一方面，随着IVD临床评价改革的推进，需要开展临床试验的IVD品种集中于高风险产品与创新产品，临床试验设计更复杂，技术难度较既往有大幅提升，相关要求需要进一步完善；另一方面，临床试验改革需适应行业高质量发展的需要，相关规定应考虑与国际有关要求（如IMDRF协调文件等）接轨，并能够指导国内企业充分收集临床证据，以支持产品上市。IVD临床试验应在遵循伦理原则的基础上，经过严格的质量管理，以科学的设计、实施、统计和报告为产品提供充分有效的临床证据。
科学性原则贯穿临床试验全过程
基于之前IVD行业刚刚起步的实际情况，2014年版IVD临床试验指导原则更多的是描述如何开展临床试验。比如，要选择已上市产品作为对照，管理类别为三类的IVD产品需达到1000例、二类产品需达到200例的入组样本等。2014年版指导原则在当时起到了有效的指导作用，支持了大量传统IVD产品上市。而随着行业的快速发展，产品逐渐呈现多样性、创新性特点，原本的指导原则已经不能满足产品临床设计和临床试验的需要。
新版指导原则从临床试验设计的源头出发，引导临床试验申办者和研究者明确产品的临床试验目的，选择适当的设计类型、对比方法、临床评价指标以及统计方法等设计临床试验方案，正确实施临床试验，更有效地总结和出具报告，内容更加科学、规范。
新版指导原则对IVD临床试验的目的、临床性能等进行了明确。该指导原则指出，IVD临床试验的目的在于证明体外诊断试剂能够满足预期用途要求，并确定产品的适用人群及适应证。这一概念的厘清，将纠正行业以往很长时间内对IVD临床试验的误解，避免将IVD临床试验的目的归结为与已上市试剂或对照方法的一致性研究，有利于临床试验设计者建立正确的研究思路，合理设计临床试验。而IVD临床性能是指IVD由预期使用者在预期使用环境中使用，针对目标人群获得与受试者目标状态相关的检测结果的能力。这一规定明确说明了IVD的临床性能不仅包含检测结果，还包括所有与临床使用相关的因素，如使用者、使用环境、目标人群、目标状态，以及检测结果与目标状态之间的相关性等。
新版指导原则首次提出关于IVD临床试验设计类型的描述。大多数IVD临床试验为观察性研究中的横断面设计，然而随着行业发展，临床研究实践中其他设计类型不断涌现。新版指导原则提出，临床试验设计时应根据体外诊断试剂的特点和预期用途，选择适当的设计类型。
新版指导原则改变了一直以来I VD临床试验对入组样本最低规定例数的要求，改为经合理的统计学方法计算样本量。这种方式更加灵活，能够有效避免以往因固定样本量带来的样本过多或不足的情况。该指导原则还明确了样本量估算的方法、应考虑的因素等内容。合理的样本量估算并不意味着降低临床试验例数要求，也不意味着唯统计学为准，而是用最适宜的最小负担样本量来充分证明产品的临床性能，体现了科学的标准和原则。
不同IVD产品其临床试验存在差异，通用指导原则很难对所有细节问题进行详细的规定，但可以从思路上予以引导。新版指导原则中明确提出应在临床试验全过程重视偏倚控制，并从偏倚控制的视角去看待临床试验设计、实施与统计总结等环节。如在受试者入组过程中，应严格避免选择偏倚，确保临床试验入组人群最大程度贴近预期适用人群。关于对比方法的选择，新版指导原则强调对比方法的可比性与适宜性，不强调单一的与已上市产品进行对比的方法，而提出应根据具体情况，科学合理地选择一种或多种对比方法，并对与已上市同类产品、临床参考标准、参考方法等进行对比的方法分别进行了明确。
新版指导原则也关注了I VD临床试验中的一些特殊情况。比如，此前的指导原则对不同样本类型情形下临床设计的要求不够细化，导致不同情形下的临床要求相同或相近，差异性不明显。但实际上，不同样本类型在临床性能、适用人群、适应证、参考区间等方面存在显著差异，需针对不同的样本类型分别进行临床试验设计。新版指导原则中将不同样本类型区分为不同的情形，并根据差异程度提出不同要求，对于性能完全无差异的样本，允许统一纳入汇总分析，体现了指导原则的精细化和科学性。
经过科学设计实施临床试验，是获得有效临床证据的基础，新版指导原则坚持科学性原则，并将其贯穿临床试验设计实施全过程。需要说明的是，通用指导原则要实现的不是具体设计某一种产品的临床试验，而是用来说明正确的目标、方向、思路与方法，引导行业用科学的思维对待临床研究。
临床试验质量管理将更加规范
良好的质量管理是实现临床试验结果真实、可靠的有力保障。新版指导原则明确提出，IVD临床试验应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》（以下简称《规范》）的相关要求，将来随着《规范》的修订发布和实施，IVD临床试验质量管理将更加科学。
新版指导原则指出，临床试验质量管理应涵盖临床试验的全过程，包括临床试验的方案设计、实施、监查、稽查、检查，数据的采集、记录、保存、分析、总结和报告等。对于IVD临床试验质量管理中需要特别关注的问题，新版指导原则进行了补充说明。如强调临床试验前应确保产品设计已定型，完成试验体外诊断试剂的分析性能评估、阳性判断值或参考区间研究、质量检验以及风险受益分析等，且结果应能够支持临床试验；临床试验中使用的试剂按照医疗器械生产质量管理规范的相关要求生产且质量合格；临床试验开展过程中要求各临床试验机构原则上应当尽量同期开展临床试验以避免偏倚造成中心效应；在临床试验中，主要研究者应当确保将任何观察与发现均正确完整地予以记录，并对相关要求进行明确。新版指导原则中的细化要求对《规范》的通用要求形成了有效补充，两者结合将对IVD临床试验全过程的质量管理提供有效依据。
IVD临床试验与其他临床研究一样必须遵循伦理原则。新版指导原则不再提及免于知情同意的情况，仅提出基本伦理原则，不作具体涉及法规的规定。具体操作中应由伦理委员会执行国家卫生健康委最新相关规定。
从整体上看，IVD临床试验改革的目的是适应行业创新发展的需要。尤其对创新产品和高风险产品来说，只有依靠科学的设计、可靠的实施、严格的质量管理，才能输出真实、有效、可靠、充分的临床证据，更好支持产品上市，服务于临床诊疗。
（摘自中国医药报）
